Cytomegalievirus in der Transplantationsmedizin
Der Immunstatus bestimmt den Verlauf der Infektion
Das humane Cytomegalievirus (CMV) ist ein Herpesvirus, das in Abhängigkeit von Alter, sozioökonomischem Status und Herkunftsland, in 50 % - 90 % der Erwachsenen nachgewiesen werden kann.1 Wie alle Herpesviren kann das CMV in einen Ruhezustand übergehen und damit eine lebenslange Persistenz im menschlichen Wirt etablieren.1 Unter bestimmten Bedingungen kann es zu einer Reaktivierung mit aktiver Vermehrung des Virus kommen.1 Ein gesundes Immunsystem kann die Infektion kontrollieren, sodass keine oder nur sehr milde Symptome auftreten.1 Bei Patient:innen nach Stammzelltransplantation (HSZT) oder solider Organtransplantation (SOT), die zur Prävention einer Abstoßung eine medikamentöse Immunsuppression erhalten, geht eine CMV-Infektion bzw. CMV-Reaktivierung mit erhöhter Morbidität und Mortalität einher.1
Therapie und Prävention
Aufgrund der möglichen Schwere einer CMV-Erkrankung bei Transplantatempfänger:innen werden antivirale Medikamente zur Prävention und Therapie der CMV-Infektion und -Erkrankung eingesetzt.2 Als Virostatika greifen die verfügbaren Wirkstoffe an verschiedenen Punkten im viralen Replikationszyklus an und hemmen die weitere Virusvermehrung.2-4
Ganciclovir und sein orales Prodrug Valganciclovir werden in den infizierten Zellen durch die virale pUL97-Kinase und anschließend durch zelluläre Kinasen phosphoryliert und damit aktiviert, bevor sie die virale DNA-Polymerase pUL54 hemmen.4
Auch Foscarnet und Cidofovir inhibieren dieses virale Enzym. Beide Substanzen müssen nicht durch die pUL97-Kinase phosphoryliert werden und wirken somit unabhängig von der pUL97-Aktivität.2,4
Letermovir, das zur Prophylaxe nach Stammzelltransplantation und zur Prophylaxe bei [D+/R-]-Patienten nach Nierentransplantation zugelassen ist, hemmt die Vermehrung des Virus durch Inhibition des viralen DNA-Terminase-Komplex mit seinen drei Hauptkomponenten pUL5, pUL56 und pUL89.2,4
Herausforderungen bei der Therapie
Wenn das Virostatikum nicht mehr wirkt
Wenn die CMV-Infektion nicht oder nicht mehr auf die Therapie anspricht (Refraktärität) und die Viruslast steigt, könnte die Entwicklung von Resistenzen eine mögliche Ursache sein.6
Die Verwendung von Virostatika zur Prophylaxe und präemptiven Therapie konnte die CMV-assoziierte Morbidität und Mortalität senken. Gleichzeitig können diese Strategien aber auch zur Entwicklung von Resistenzen und Kreuzresistenzen führen, die ihre Anwendung einschränken.3,7,14
Bei präemptiver Therapie treten Resistenzen selten auf.14
Bei antiviraler Prophylaxe können Resistenzen auftreten, da Selektionsdruck ausgeübt wird.14
Verschiedene Veränderungen im viralen Genom können einer Resistenz zugrunde liegen.6 Am häufigsten sind UL97-, gefolgt von UL54-Mutationen.10
CMV-Gen
UL97
UL54
UL27
UL51 / UL56 / UL89
Funktion
Kinase
DNA-Polymerase
Regulierung Zellzyklus
Prozessierung und Verpackung
Resistenz gegen
Valganciclovir, Ganciclovir, Maribavir
Valganciclovir, Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir
Maribavir (geringgradig)
Letermovir
Verschiedene Risikofaktoren tragen zur Entstehung einer Refraktärität oder Resistenz bei HSZT und SOT bei. Besonders CMV-Hochrisikopatient:innen sind betroffen, d h.6
seropositive HSZT-Empfänger:innen
seronegative SOT-Empfänger:innen, die ein Organ eines/einer seropositiven Spender:in erhalten
Refraktäre/resistente (r/r) CMV-Infektionen sind gerade bei Transplantempfänger:innen eine besondere Herausforderung, da sie häufig eine lange antivirale Therapie benötigen.3
r/r CMV-Infektionen bei Transplantatempfänger:innen gehen häufig mit einem prolongierten Verlauf, Organdysfunktionen, Arzneimitteltoxizitäten, Rekurrenz und einer erhöhten Mortalität einher.11
Häufigkeit von resistenten CMV-Infektionen nach Transplantationen7,21
Was sind die Folgen von refraktären/resistenten CMV-Infektionen?
Therapierefraktäre oder -resistente CMV-Infektionen gehen oft mit einem schlechten Outcome einher und sind häufig verbunden mit 3,6,22
einem erhöhten Risiko für eine CMV-Erkrankung,
einem prolongierten Verlauf,
Organdysfunktionen,
Arzneimitteltoxizitäten,
Rekurrenz
und einer erhöhten Sterblichkeit.
Therapiemöglichkeiten bei refraktären/resistenten CMV-Infektionen
Die Behandlung einer refraktären oder resistenten (r/r) CMV-Infektion oder -Erkrankung nach Transplantation ist besonders herausfordernd:
häufig prolongierte antivirale Therapie nötig3
es stand lange Zeit keine zugelassene Therapie zur Verfügung und die bis dahin eingesetzten Therapieoptionen waren mit unklarer Effektivität und hoher Toxizität verbunden2-3
bei Resistenzen bislang Erhöhung der Ganciclovir-Dosis oder Umstellung der antiviralen Therapie in erster Linie auf Foscarnet, in zweiter Linie auf Cidofovir*,14
Mit Maribavir (LIVTENCITY®) steht seit 2022 die erste und einzige zugelassene orale Behandlungsoption für erwachsene HSZT- und SOT-Empfäger:innen mit einer CMV-Infektion oder -Erkrankung zur Verfügung, die refraktär (mit oder ohne Resistenz) gegenüber früheren Therapien ist.12
*Dieses Arzneimittel wird in diesem Zusammenhang außerhalb der zugelassenen Anwendungsgebiete eingesetzt (Off-Label-Use).
Therapielimitationen: Neutropenie und Nephrotoxizität
Neutropenie und ihre Folgen
Eine durch die antivirale Therapie verursachte Neutropenie macht den Körper anfälliger für Ko-Infektionen.15 Das CMV hat zudem immunmodulatorische Eigenschaften und kann u. a.16
- die Produktion verschiedener Zytokine und das Verhalten von T-Zellen beeinflussen
- und dadurch die Anfälligkeit für gleichzeitige opportunistische Infektionen erhöhen.
Auswirkungen einer Neutropenie bei HSZT
- schlechtere Ergebnisse (z. B. erhöhte Mortalität) unter Ganciclovir17
- limitierter Einsatz von Ganciclovir/Valganciclovir, da das blutbildende System nach der HSZT noch supprimiert ist und sich erholen muss18
Therapielimitationen bei Nephrotoxizität
Nach einer Transplantation ist das Risiko für eine chronische Niereninsuffizienz erhöht:
- Immunsuppression nach einer SOT oft mit nephrotoxischen Medikamenten19
- Nierenschäden unter Konditionierungschemotherapie, Bestrahlung, nephrotoxischen Medikamenten und GvHD nach einer HSZT20
Eine eingeschränkte Nierenfunktion kann das Therapiemanagement der CMV-Prophylaxe oder -Therapie erschweren:
- bei Nierenfunktionsstörungen häufig Dosisanpassungen der Virostatika an die Nierenfunktion nötig11
- eingeschränkte Anwendung von Foscarnet und Cidofovir aufgrund deren Nephrotoxizität4
- schwierige Balance zwischen Vermeidung einer Nephrotoxizität und erhöhtem Risiko einer CMV-Resistenz bei Verringerung der Virostatika-Dosis11,12
Therapiebedarf aufgrund von Toxizitäten
Aufgrund der therapielimitierenden Toxizitäten vieler Virostatika und dem Risiko einer Resistenzentwicklung sind neue und sichere Wirkstoffe gegen das CMV nötig.2,4
Mit Maribavir (LIVTENCITY®) gibt es seit 2022 die erste und einzige zugelassene orale Therapieoption für Erwachsene mit einer CMV-Infektion oder -Erkrankung nach Transplantation, die refraktär (mit oder ohne Resistenz) gegenüber früheren Therapien ist (einschließlich mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet).13
Sicherheit von Maribavir
Maribavir hat eine gute orale Bioverfügbarkeit und wird nicht mit Myelosuppression oder Nephrotoxizität in Verbindung gebracht.13
In der klinischen Phase-III-Studie SOLSTICE waren unter Maribavir3:
Weiterführende Links
Referenzen
- Forte E, Zhang Z, Thorp EB, Hummel M. Cytomegalovirus Latency and Reactivation: An Intricate Interplay With the Host Immune Response. Front Cell Infect Microbiol 2020;10:130.
- Gerna G, Lilleri D, Baldanti F. An overview of letermovir: a cytomegalovirus prophylactic option. Expert Opin Pharmacother 2019;20:1429-1438.
- Avery RK, Alain S, Alexander BD, et al. Maribavir for Refractory Cytomegalovirus Infections With or Without Resistance Post-Transplant: Results From a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis 2022;75:690-701.
- Gugliesi F, Coscia A, Griffante G, et al. Where do we Stand after Decades of Studying Human Cytomegalovirus? Microorganisms 2020;8.
- Prichard MN. Function of human cytomegalovirus UL97 kinase in viral infection and its inhibition by maribavir. Rev Med Virol 2009;19:215-229.
- Chemaly RF, Chou S, Einsele H, et al. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis 2019;68:1420-1426.
- Lurain NS, Chou S. Antiviral drug resistance of human cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2010;23:689-712.
- Drew WL. Cytomegalovirus resistance testing: pitfalls and problems for the clinician. Clin Infect Dis 2010;50:733-736.
- Le Page AK, Jager MM, Iwasenko JM, Scott GM, Alain S, Rawlinson WD. Clinical aspects of cytomegalovirus antiviral resistance in solid organ transplant recipients. Clin Infect Dis 2013;56:1018-1029.
- Sassine J, Khawaja F, Shigle TL, et al. Refractory and Resistant Cytomegalovirus After Hematopoietic Cell Transplant in the Letermovir Primary Prophylaxis Era. Clin Infect Dis 2021;73:1346-1354.
- Avery RK, Arav-Boger R, Marr KA, et al. Outcomes in Transplant Recipients Treated With Foscarnet for Ganciclovir-Resistant or Refractory Cytomegalovirus Infection. Transplantation 2016;100:e74-80.
- Fachinformation LIVTENCITY® (Maribavir). Aktueller Stand.
- Stern A et al. CMV Prevention and Treatment in Transplantation: What's New in 2019. Curr Infect Dis Rep 2019; 21: 45.
- Gesellschaft für Virologie (GfV e.V.) et al. AWMF onlineVirusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie. S2k-Leitlinie, Version 2.0, AWMF-Registernummer 093-002, aktualisiert August 2024. Verfügbar unter: https://register.awmf.org/assets/guidelines/093-002l_S2k_Virusinfektionen-Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2024-12.pdf; abgerufen am 07.06.2025.
- Ljungman P et al. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Hematol Oncol Clin North Am 2011; 25: 151-169.
- Solak Y et al. Cytomegalovirus and Aspergillus spp. coinfection in organ transplantation: a case report and review of the literature. CEN Case Rep 2013; 2: 59-67.
- Jerry Teng CL et al. Cytomegalovirus management after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: A mini-review. J Microbiol Immunol Infect 2021; 54: 341-348.
- Noble J et al. Adverse effects of immunosuppression after liver transplantation. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2021; 54-55: 101762.
- Angelo JR et al. Chapter 9: Hematopoietic Stem Cell Transplant—Related Kidney Disease. In Perazella A. Onco-Nephrology Curriculum. American Society of Nephrology; 2016:1-7. 2016. Verfügbar unter: https://www.asn-online.org/education/distancelearning/curricula/onco/; abgerufen am 24.04.2025.
- Kotton CN et al. The Third International Consensus Guidelines on the Management of Cytomegalovirusin Solid-organ Transplantation. Transplantation 2018; 102: 900-931.
- Yong MK et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series: #4 – Cytomegalovirus treatment and management of resistant or refractory infections after hematopoietic cell transplantation. Transplant Cell Ther 2021; 27: 957-967.
- Liu J et al. Patients with refractory cytomegalovirus (CMV) infection following allogeneic haematopoietic stem cell transplantation are at high risk for CMV disease and non-relapse mortality. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 1121 e1129-1115.
LIVTENCITY® 200 mg Filmtabletten
▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.
Wirkstoff: Maribavir
Zusammensetzung: Eine Filmtablette enthält 200 mg Maribavir.
Sonstige Bestandteile: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460(i)), Carboxymethylstärke-Natrium, Magnesiumstearat (E470b); Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Macrogol (Polyethylenglykol, E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E553b), Brillantblau FCF Aluminiumlack (EU) (E133)
Anwendungsgebiete: LIVTENCITY wird zur Behandlung einer Cytomegalievirus(CMV)-Infektion und/oder -Erkrankung angewendet, die refraktär ist (mit oder ohne Resistenz) gegenüber einer oder mehreren vorhergehenden Therapien, einschließlich mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet, bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) oder einer Transplantation solider Organe (SOT) unterzogen haben. Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirkstoffen sollten beachtet werden.
Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile; gleichzeitige Anwendung mit Ganciclovir oder Valganciclovir
Nebenwirkungen: Sehr häufig: Geschmacksstörung, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit; Häufig: Kopfschmerz, Schmerzen im Oberbauch, Appetitminderung, Arzneimittelkonzentration des Immunsuppressivums erhöht, Gewichtsabnahme
Verschreibungspflichtig.
Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch, Irland
Stand der Information: Februar 2023
C-APROM/DE/MARI/0031