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Cytomegalie

Was ist Cytomegalie?

Die Cytomegalie ist eine Infektionskrankheit, die durch das Cytomegalievirus – abgekürzt CMV – ausgelöst wird. Manchmal liest man statt „Cytomegalie“ auch die Schreibweise „Zytomegalie“. Das CMV ist ein Herpesvirus und auch als humanes Herpesvirus Typ 5 (HHV-5) bekannt.1 Das CMV bildet im Zellkern der infizierten Zellen große Einschlusskörperchen.1 In der Folge kommt es zu einer Zunahme des Zellvolumens, die dem Virus seinen Namen gibt [griech. cytos: Zelle, megalo: groß].1

 

CMV-Infektionen sind eine der häufigsten viralen Komplikationen nach Transplantation. Erfahren Sie im Video mehr zu CMV-Infektionen bei Transplantatempfänger:innen und die damit einhergehenden klinischen Komplikationen und Therapierisiken. 
 

EXA/DE/LIV/0013

Wie ist CMV aufgebaut?

Das reife Cytomegalie-Viruspartikel hat einen Durchmesser von 200 – 300 nm. Es besteht aus einer linearen doppelsträngigen DNA in einem ikosaedrischen Nukleokapsid. Das Nukleokasid ist umgeben von einer proteinreichen Matrix, dem Tegument. Umhüllt wird das Virus von einer Lipiddoppelmembran, in die zahlreiche virale Glykoproteine eingelagert sind.2

Der Aufbau des Cytomegalievirus (Abbildung modifiziert nach Crough T et al. 20092)

 

Aufbau CMV

Wie vermehrt sich CMV?

Das CMV kann ein breites Spektrum von Zelltypen infizieren, zum Beispiel1

  • Epithelzellen 
  • Gefäßzellen (Endothelzellen)
  • Bindegewebszellen (Fibroblasten)
  • und bestimmte Freßzellen im Blut (Makrophagen)

Darüber hinaus können viele weitere Zelltypen von CMV infiziert werden.

Um sich zu vermehren, bindet das Cytomegalievirus an die Wirtszelle (Adsorption). Durch Verschmelzen (Fusion) der Virushülle mit der Wirtszellmembran gelangt das Nukleokapsid in die Zelle und schließlich zum Zellkern. 
Nach Freisetzung der DNA in den Zellkern erfolgt dort die Virusvermehrung (virale Replikation) und Reifung. 

Nachdem die Viruspartikel im Zellplasma (Zytoplasma) ihre Hülle erhalten haben, werden sie aus der Wirtszelle freigesetzt. Die Vermehrung des Virus führt zur Zerstörung bzw. Auflösung (Lyse) der infizierten Wirtszelle (lytischer Replikationszyklus).2,3

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Neben dieser so genannten produktiven Infektion, die zur Lyse der Wirtszelle führt, können CMV wie alle Herpesviren lebenslang im Körper bleiben. 

Dabei verbleibt das virale Genom separat von der wirtseigenen DNA im Zellkern (Episom) in einem Ruhezustand. Man spricht hier auch von einer latenten CMV-Infektion.4

img

Wann kommt es zu einer Reaktivierung von CMV?

Bei einer latenten CMV-Infektion sind verschiedene Zellarten befallen, vor allem4

  • bestimmte Vorläuferzellen der Blutzellen im Knochenmark (myeloische Zellreihe)
  • und Endothelzellen

Normalerweise ruht das latente Cytomegalievirus in den Zellen. Verschiedene Faktoren können jedoch dazu führen, dass das CMV aus der Latenz reaktiviert wird und es zu einer erneuten akuten CMV-Infektion kommt.2

Risikofaktoren für eine CMV-Reaktivierung, zum Beispiel2

  • Immunsuppression (Behandlung mit Medikamenten, die das Immunsystem unterdrücken, z. B. nach Transplantationen)
  • Entzündung
  • Infektion
  • Stress

Wie verbreitet ist CMV?

Das CMV ist weltweit mit einer Seroprävalenz von 56 % - 94 % verbreitet, d. h. dass 56 % - 94 % der Menschen weltweit spezifische Antikörper im Blutserum haben, die auf eine bestehende oder eine durchgemachte CMV-Infektion hinweisen.1
Wie viele Menschen betroffen sind, ist abhängig von4

  • Alter
  • sozioökonomischem Status
  • Herkunftsland

Wie verbreitet ist CMV in Deutschland?

Die CMV-Seroprävalenz in Deutschland liegt bei Erwachsenen bei ca. 50 % – 60 %.

Wie wird CMV übertragen?

Das CMV wird horizontal – also direkt von Mensch zu Mensch – über Blut und Körperflüssigkeiten wie Urin, Speichel, oder Genitalsekrete weitergegeben. Das Cytomegalievirus kann dabei auch im Rahmen einer Organtransplantation (SOT) oder einer allogenen Stammzelltransplantation (HSZT) übertragen werden.1,2

Neben der horizontalen Übertragung ist auch eine vertikale CMV-Transmission von der Mutter auf das Kind möglich: Während der Schwangerschaft über die Plazenta, während der Geburt oder nach der Geburt beim Stillen über die Muttermilch.1,2

Schematische Darstellung der horizontalen und vertikalen Übertragungswege des Cytomegalievirus (CMV)

CMV-Symptome: Welche Beschwerden verursacht CMV?

Der Verlauf der CMV-Infektion und die klinische Symptomatik ist vom Immunstatus des Wirtes abhängig.1 Bei immunkompetenten Menschen, also Personen mit einem gut funktionierenden Immunsystem, verläuft eine primäre Infektion mit dem CMV im Allgemeinen ohne Symptome. Selten treten milde Beschwerden auf, die den Symptomen beim Pfeifferschen Drüsenfieber (Mononukleose) ähneln – mit Fieber, Muskelschmerzen, Lymphknotenschwellungen und einer Vergrößerung von Leber und Milz (Hepatosplenomegalie).2

Bei Menschen mit Immunschwäche kann die Infektion jedoch schwere Erkrankungen verschiedener Organe verursachen wie Lungenentzündung (Pneumonie), Leberentzündung (Hepatitis), Darmentzündung (Enterokolitis) und eine Entzündung der Netzhaut (Retinitis). Zu dieser Risikogruppe zählen Menschen mit HIV-Infektion ebenso wie Transplantatempfänger:innen.1,2

Bei Neugeborenen kann CMV im Rahmen einer kongenitalen Infektion zu Wachstumsstörungen und neurologischen Defiziten wie Seh- und Hörstörungen führen.1,2

CMV-Diagnose: Wie wird CMV nachgewiesen?

Die Diagnose einer CMV-Infektion konzentriert sich auf den direkten Nachweis des Virus durch Nachweis der CMV-DNA mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und die Bestimmung von CMV-spezifischen Antikörpern und CMV-spezifischen T-Zellen im Blut.6

Durch eine weitere Differenzierung der Antikörper lassen sich Rückschlüsse darauf ziehen, ob eine Erstinfektion mit dem Virus vorliegt oder die CMV-Infektion schon länger zurückliegt oder ob es sich um die Reaktivierung einer latenten CMV-Infektion handelt. Beispielsweise erlaubt die Bestimmung der IgG-Avidität, also der Stärke der Bindung zwischen den Antikörpern und den Antigenen auf der Oberfläche der Viruspartikel, zwischen einer länger zurückliegenden CMV-Infektion (hohe Avidität) und einer CMV-Primärinfektion (niedrige Avidität) zu differenzieren.7

Diagnostik in der Transplantationsmedizin

Um das CMV-Infektionsrisiko nach einer Transplantation abzuschätzen, werden vor der Transplantation bei Spender:in und Empfänger:in CMV-spezifische IgG-Antikörper bestimmt. Nach der Transplantation wird zum Monitoring der quantitative CMV-DNA-Nachweis mittels PCR angewendet.7,8

CMV-Therapie: Wie wird CMV behandelt?

Die Behandlung der CMV-Infektion bei immunkompetenten Menschen ist nur bei Auftreten von schweren Symptomen nötig. Dagegen werden bei Personen mit eingeschränktem Immunsystem wie Transplantatempfänger:innen antivirale Medikamente eingesetzt, um eine CMV-Infektion bzw. -Erkrankung zu verhindern (Prävention) oder eine manifeste CMV-Erkrankung zu behandeln.7

Zur Prävention und Therapie werden so genannte Virostatika angewendet – also Substanzen, die die Vermehrung der Cytomegalieviren hemmen (inhibieren), indem sie CMV an verschiedenen Stellen in seinem Vermehrungszyklus angreifen.1

Eine Impfung gegen CMV steht leider nicht zur Verfügung. Es wird zwar seit langem an Impfstoffen gegen CMV geforscht, bisher gibt es jedoch noch keine Zulassung.1

Herausforderungen in der CMV-Behandlung

Leider können Nebenwirkungen die Anwendung der Virostatika einschränken. So können die virostatischen Medikamente zu einer Schädigung des Knochenmarks (Myelotoxizität) und der Nieren (Nephrotoxizität) führen.1,7

Außerdem besteht das Risiko, dass die Behandlung nicht oder nicht mehr wirkt – man spricht hier von Refraktärität – und die Gefahr, dass das Cytomegalievirus durch Mutationen in seinem Erbgut Resistenzen und Kreuzresistenzen gegen die Substanzen entwickelt.9

Gefahr der Resistenzentwicklung

Verschiedene Faktoren können die Entwicklung von Resistenzen begünstigen:10

  • Hohe Immunsuppression  
  • Hohe CMV-Viruslast
  • Dauer der antiviralen Therapie > 3 Monate
  • Subtherapeutische Wirkspiegel
  • Mangelnde Therapieadhärenz

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  1. Gugliesi F, Coscia A, Griffante G, et al. Where do we Stand after Decades of Studying Human Cytomegalovirus? Microorganisms 2020;8.
  2. Crough T, Khanna R. Immunobiology of human cytomegalovirus: from bench to bedside. Clin Microbiol Rev 2009;22:76-98, Table of Contents.
  3. Fishman JA. Overview: cytomegalovirus and the herpesviruses in transplantation. Am J Transplant 2013;13 Suppl 3:1-8; quiz 8.
  4. Forte E, Zhang Z, Thorp EB, Hummel M. Cytomegalovirus Latency and Reactivation: An Intricate Interplay With the Host Immune Response. Front Cell Infect Microbiol 2020;10:130.
  5. Lachmann R, Loenenbach A, Waterboer T, et al. Cytomegalovirus (CMV) seroprevalence in the adult population of Germany. PLoS One 2018;13:e0200267.
  6. Razonable RR, Inoue N, Pinninti SG, et al. Clinical Diagnostic Testing for Human Cytomegalovirus Infections. J Infect Dis 2020;221:S74-S85.
  7. Arbeitskreis Blut des Bundesministeriums für Gesundheit. Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2018;61:116-128.
  8. Schmidt T, Mihm J, Sester U, Sester M. Management der Cytomegalievirus-Infektion nach solider Organtransplantation. arztCME - Zertifizierte Fortbildung für Ärztinnen und Ärzte 2021.
  9. Chemaly RF, Chou S, Einsele H, et al. Definitions of Resistant and Refractory Cytomegalovirus Infection and Disease in Transplant Recipients for Use in Clinical Trials. Clin Infect Dis 2019;68:1420-1426.
  10. Drew WL. Cytomegalovirus resistance testing: pitfalls and problems for the clinician. Clin Infect Dis 2010;50:733-736.

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